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与前两代ALK-TKI不同的是，第三代ALK抑制剂洛拉替尼（劳拉替尼/Lorlatinib，商品名：博瑞纳）在药物结构上引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比，大环结构更紧凑，增加了埋藏面积，几乎可以完全进入ATP结合位点的口袋中心。既往的研究发现，洛拉替尼可以克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障；可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性；同时洛拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。

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CROWN研究一共纳入了296位未经全身性治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者，其中149人使用洛拉替尼，147人使用克唑替尼。数据截止2021年9月20日，两组患者分别中位随访了36.7个月和29.3个月。洛拉替尼组患者的3年无进展生存率达到了64%，中位无进展生存期（mPFS）仍未达到。而克唑替尼组患者的3年无进展生存率只有19%，mPFS为9.3个月。洛拉替尼组经BICR评估的ORR也高于克唑替尼组（77.2%vs.58.5%）。

相比于克唑替尼，洛拉替尼让ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者病情进展或死亡的风险降低了72%。

由于洛拉替尼能更好地通过血脑屏障，在脑转移患者中洛拉替尼的优势更为显著，患者颅内进展的风险降低了92%。而在基线时有脑转移的患者中，洛拉替尼的颅内客观缓解率83%，颅内完全缓解率72%，而克唑替尼只有23%和8%。

值得注意的是，对112例基线无脑转移的患者随访3年时，仅1例出现颅内进展，3年无颅内进展生存率高达99.1%，也就是说，未伴脑转移患者的颅内进展比例不足1%。

洛拉替尼的中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件，可以通过暂停用药和减量得到有效控制。此外，在长期随访过程中，洛拉替尼组未出现新的安全性信号，洛拉替尼组***常见的不良事件是高脂血症，发生高脂血症的患者可以服用降脂药进行干预。洛拉替尼组因不良事件而导致的***停药率仅为7.4%，低于克唑替尼的9.9%。